On savait déjà que Noah Wyle et Anthony Edwards reviendraient lors de la saison 15. De nouveaux noms viennent s'ajouter à cette liste. Ainsi dans l'épisode marqué par le retour d'Anthony Edwards, on pourra aussi revoir Paul McCrane (Dr Romano), Laura Innes (Dr Weaver) et Abraham Benrubi (Jerry).
Au cours de la saison, on devrait aussi revoir Alex Kingston (Dr Corday) revenir d'Angleterre avec sa fille, Ella. Et Rachel, la fille de Mark, devrait réapparaitre en tant qu'étudiante en première année de médecine.
John Wells espère pouvoir convaincre George Clooney, Julianna Margulies et Eriq La Salle de revenir aussi. Il a aussi précisé que le final de la série serait un épisode de deux heures et qu'il serait précédé d'une rétrospective d'une heure. Et il assure que la série ne s'achèvera pas sur un mariage ou un gala regroupant tous les médecins.
